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问世快上市慢,量产还难说的新冠疫苗何时能拯救人类?

来源:科技全搜索 作者:秩名 时间:2020-03-23 阅读:

新型冠状病毒进入全球大流行,越来越多的科研机构和公司宣布加入疫苗研发的队伍,由中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士牵头研发的重组新冠疫苗已于3月16日获批在国内开展临床试验,由美国国立卫生研究院(NIH)资助的相关疫苗临床试验也于同日在美国西雅图正式启动。从研发到疫苗正式上市,我们还需要等待多久?疫苗上市之后,我们又将会面临哪些挑战?

来源:James Melaugh/The Observer

随着新冠病毒的感染人数越来越多,全球各国纷纷严阵以待,但即使是采取了最高效严厉的防控策略,病毒蔓延的脚步也只是稍稍延缓而从未停下。随着世界卫生组织(WHO)宣布新型冠状病毒进入全球大流行,所有人都将期盼的眼光转向疫苗——就目前的状况来看,疫苗或将成为保护人类健康的唯一途径。

当下研发疫苗的势头正如火如荼,大约有35家公司及学术机构参与其中,进展不一,但至少有四家已经宣布他们的候选疫苗已通过动物水平的实验,其中总部位于波士顿的生物技术公司Moderna所生产的疫苗已于本周进行第一例人体试验。

如此空前的研发速度很大程度上要归功于中国早期对新冠病毒(Sars-CoV-2)的遗传物质进行测序的努力。早在2020年1月初,中国科学家就公布了新冠病毒基因组序列,为世界各地的研究机构提供了研发疫苗的机会,全球科学家都能深入研究这种病毒的特点,并了解它是如何入侵人类细胞、使人患病的。

疫苗的研究进展如此之快,还有另外一个原因。尽管没人预料到下一场全球性流行疾病的罪魁祸首会是冠状病毒——一般认为传播风险最大的是流感——但疫苗学家们一直将宝押在对”模型病毒”MERS的研究上。非营利组织流行病预防创新联盟(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ,CEPI)的首席执行官Richard Hatchett说:“当前我们研发(候选)疫苗的速度如此之快,很大程度上是因为先前研发其他冠状病毒疫苗时打下了基础。”

冠状病毒并不是第一次给人类造成威胁, 2002年始于中国的严重急性呼吸道综合症(SARS)以及2012年始于沙特阿拉伯的中东呼吸综合症(MERS)均是由冠状病毒导致的。在这两次病毒暴发的过程中,疫苗工作都曾经如火如荼地开展,又因为疫情得到控制而被搁置。位于美国马里兰州的Novavax公司已重启过去研发的疫苗,想办法用于对抗新冠病毒,他们表示,已经有几种候选疫苗即将开展人体试验。同时,Moderna公司开展的新冠疫苗研发也是基于美国国家过敏和传染病研究所(US National Institute of Allergy and Infectious Diseases)有关MERS病毒的早期工作。

让我们来了解一下病毒的结构与疫苗研发的原理。我们知道,新冠病毒与曾引起SARS的冠状病毒基因组序列有80%至90%的相似性,这也正是新冠病毒被命名为“Sars-CoV-2”的由来。这两类病毒的遗传物质RNA均被球形蛋白衣壳包裹着,衣壳外为脂质膜,膜上覆盖有刺突蛋白。刺突蛋白能与肺部细胞表面的特异性受体结合,病毒正是利用这一结合过程进入细胞内,并利用宿主细胞的增殖机制来复制子代病毒,产生更多自身副本,然后释放到细胞外,并杀死细胞。

所有疫苗发挥作用的机制都很相似,通常采用肌肉注射的方法将低剂量的病原体注入人体——注入的可能是病毒残片,也可能是完整的病毒——以促使人体产生针对性的抗体。抗体具有免疫记忆特性,当再次出现相同的病原时,机体会迅速产生免疫响应。

传统疫苗一般是使用减毒形式的活体病毒,或通过加热及化学物质等方式部分/全部灭活的病毒,这些方法都存在缺点:减毒活疫苗可以在宿主细胞中继续生存和增殖,一些情况下,减毒活病毒能够重获毒性,反而让人生病;而灭活疫苗则需要更高剂量或重复给药才能达到所需的保护效果。一些新冠疫苗研发项目采用的是这些经过验证的老方法,但也有一些机构使用了新的技术。例如Novavax公司采取的 “重组”疫苗的策略,即通过提取新冠病毒身上编码表面刺突蛋白的遗传物质(病毒结构中最可能引起人类免疫反应的病毒部分),并将其重组进入到细菌或酵母的基因组中,以促使这些微生物产生大量的病毒表面刺突蛋白。还有一些更新的手段可以绕过对蛋白的研究,直接根据病毒遗传物质本身来构建疫苗。Moderna公司和另一家波士顿制药公司CureVac都是采用这种方式,利用信使RNA构建新冠疫苗。

CEPI最初所资助的四个新冠疫苗项目均倾向于使用更具创新性的技术。上周,CEPI宣布为美国Novavax公司的疫苗项目和牛津大学的疫苗项目提供440万美元(340万英镑)的合作伙伴资金。Richard Hatchett说,他们的疫苗开发经验表明,科学家们无法预料到困难将会在何时出现。所有的疫苗项目都很可能在临床或人体试验阶段遭遇失败,而眼下很多项目正要步入这个阶段。

英国首相鲍里斯·约翰逊(Boris Johnson)参观了伦敦北部贝德福德技术园的Mologic实验室。|来源:法新社

英国首相鲍里斯·约翰逊(Boris Johnson)参观了伦敦北部贝德福德技术园的Mologic实验室。|来源:法新社

要获得监管机构的批准,疫苗必须进行临床试验,一般分为三期进行。首先,第一期将会有数十名健康的志愿者加入,对疫苗进行安全性测试,监测它可能导致的不良反应。二期临床试验一般会有数百名志愿者加入,通常选在正流行该疾病的地区,研究疫苗的有效性,三期临床将扩大样本,在数千人中重复这些试验。临床试验是疫苗研发工作很难度过的一关,许多走到临床试验阶段的疫苗都止步于此。“并非所有冲出马闸的赛马都能顺利完成比赛,”华盛顿萨宾疫苗研究所(Sabin Vaccine Institute,非营利性组织)全球免疫计划负责人Bruce Gellin形容说。他也正在与CEPI合作开发新冠疫苗。

临床阶段需要筛选出那些无法达到预期效果或者安全性不够的候选疫苗项目,决不能跳过或匆忙进行。如果监管机构在此前已批准过类似产品,则可以加快批准速度。例如,每年的流感疫苗都是经过精心设计的、可装配的产品,每年仅需更新一个或几个模块就可以发挥作用了。与此不同,新冠病毒是一种新型的病原体,用于构建新冠疫苗的技术大多未经测试,迄今为止,基于RNA或DNA制成的疫苗还从未被批准过,因此,必须将候选的新冠疫苗视为全新的疫苗项目严格审查。正如Gellin所说的:“尽管形势所迫,人们不得不加快研发,但疫苗研发必须慎之又慎,不能走捷径。”

过去的经验也证明,谨慎是绝对必要的。1960年代有一款针对呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)研发的疫苗,临床试验发现这款疫苗会加重感染婴儿的症状(呼吸道合胞病毒是一种常见的病毒,会引起儿童的感冒症状)。研发SARS疫苗时也在动物试验中观察到了类似的情况。虽然后来科学家们已经改进了SARS疫苗,解决了这一问题,但现在想要把它转用作新冠疫苗,需要进行更加严格的安全性测试,以排除一切风险,防止疫苗加重病情。

因此,疫苗的研发不可操之过急。一般来说,一支疫苗从进入备选到监管部门批准通常需要十年甚至更长的时间,这就是为什么大家对特朗普的承诺感到疑惑:特朗普在3月2日的白宫会议上承诺将在11月美国大选之前研发好疫苗——这是一项不可能完成的任务。伦敦卫生与热带医学院(London School of Hygiene and Tropical Medicine)新兴传染病教授Annelies Wilder-Smith表示:“像大多数疫苗学家一样,我认为这种疫苗至少需要18个月才能准备好。“ 这已经是假设一切试验顺利的非常乐观的估计了。

疫苗研发成功之后呢?还有另一个潜在的问题。疫苗一旦获批,需求量将非常之大,而参与这次新冠疫苗研发竞赛的很多组织并没有如此大规模的生产能力。从商业角度来说,由于很少有候选疫苗可以走到临床阶段,因此投资研发本身已经具有较大的风险。到了疫苗生产阶段,所需的生产设施往往是针对特定疫苗量身定制的,在尚不知道产品能否成功的情况下扩大生产规模是非常冒险的商业行为。CEPI和类似组织均承担着风险,才使得这些公司有动力开发急需的疫苗。CEPI在计划投资开发新冠疫苗的同时还想要提高生产能力,本月初,它提出了20亿美元的资金需求。

新冠疫苗一旦正式获批,后续挑战将会接踵而至。《流行病的终结》(The End of Epidemics ,2018)一书的作者,美国杜克大学教授Jonathan Quick指出:“成功研发出一种对人类安全有效的疫苗,最多只能算完成全球免疫计划的三分之一,病毒生物学和疫苗技术只是一些限制因素,政治和经济却更有可能是免疫的障碍。”

“Getting a vaccine that’s proven to be safe and effective in humans takes one at best about a third of the way to what’s needed for a global immunisation programme。 Virus biology and vaccines technology could be the limiting factors, but politics and economics are far more likely to be the barrier to immunisation。”

By Jonathan Quick

如何确保所有需要疫苗的人都能顺利接种?即使在一个国家内部,这也是一个相当大的挑战,一些国家已有相关的准则。例如,在流感季,英国政府优先考虑为医疗保健和社会护理工作者以及儿童、孕妇等医疗风险最高的人员接种疫苗,其总体目标是将疾病和死亡的发生率尽可能保持在较低水平。但是在全球大流行的情况下,各国之间还存在相互竞争。

流行病对那些医疗体系最脆弱、资金不足的国家造成的打击最大,在疫苗供给问题上,需求和购买力之间存在着严重的不平衡。例如在2009年H1N1流感大流行期间,有能力购买疫苗的国家成功抢购疫苗,而较贫穷的国家则面临疫苗不足的情况。但是,我们也可以想象这样一种情况:假如印度作为一个发展中国家,同时也是主要疫苗供应国,在出口疫苗之前,印度决定先使用其生产的疫苗来保护自己的13亿人口,这种情况又该如何应对?或许我们都可以思考。

在宣布新冠病毒大流行的同时,世界卫生组织也将政府、慈善基金会和疫苗生产商召集在一起,以商定公平的全球分销战略,一些组织,如全球疫苗和免疫联盟(GAVI)等,已经提出了创新的筹资机制,以更好地在市场上筹集资金,确保可以为较为贫穷的国家供应疫苗。但是每一次大流行的情况都是不同的,世卫组织提出的安排对任何国家都没有约束力,这也带来了更多的未知数。正如GAVI首席执行官Seth Berkley指出的那样:“在(美国)全国紧急状态下,谁也无法预料会发生什么。”

3月3日,美国总统特朗普在马里兰州国立卫生研究院疫苗研究中心。来源:路透社

3月3日,美国总统特朗普在马里兰州国立卫生研究院疫苗研究中心。来源:路透社

关于疫苗的问题依然还有很多争议,很多问题都需要时间来解答。Wilder-Smith说,可能在我们成功研发出疫苗之前,新冠大流行就已经达到峰值并开始好转了。但疫苗仍然可以挽救许多生命,特别是当这类病毒成为地方性流行病或常年流行病(例如流感),并且可能进一步暴发(比如季节性暴发)的时候。在那之前,在没有特效药和特异性疫苗出现之前,积极采取隔离和自我防护措施,才是当下防止疫情扩散的关键。记住:好好洗手。

责任编辑:曼陀罗
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